動(dòng)脈粥樣硬化作為心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，其導(dǎo)致的心腦血管疾病目前已成為全球人口死亡的首位原因。而隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平提高與人口老齡化進(jìn)程加快，我國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)的發(fā)病率及死亡率也在逐漸上升，疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為重大的公共衛(wèi)生事件。
(資料圖)
近年來(lái)，通絡(luò)干預(yù)在抗動(dòng)脈粥樣硬化(AS)領(lǐng)域取得了非常重要的研究突破。由中國(guó)工程院院士、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張運(yùn)教授領(lǐng)銜的“應(yīng)用通心絡(luò)膠囊干預(yù)頸動(dòng)脈斑塊的多中心隨機(jī)雙盲安慰劑平行對(duì)照(CAPITAL)研究”取得巨大進(jìn)展，為通心絡(luò)膠囊抗AS增添了堅(jiān)實(shí)有力的循證依據(jù)。
2月25日，在第十九屆國(guó)際絡(luò)病學(xué)大會(huì) 絡(luò)病理論創(chuàng)新轉(zhuǎn)化高峰論壇 環(huán)節(jié)， 張運(yùn)院士 系統(tǒng)介紹了CAPITAL研究的研究設(shè)計(jì)與重磅結(jié)果。
01
二十余載科研耕耘
通心絡(luò)抗AS循證研究呼之欲出
作為抗AS治療的基石，他汀類藥物對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化心血管事件的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防具有良好療效。然而，即使采用高強(qiáng)度的他汀類藥物治療，仍有部分ASCVD高?；颊叽嬖谛难苁录臍堄囡L(fēng)險(xiǎn)。他汀劑量加倍后LDL-C水平僅降低6%，且長(zhǎng)期大劑量他汀治療可導(dǎo)致新發(fā)糖尿病、肌病/肌溶解、出血性卒中、肝功能損害等不良反應(yīng)。腸道膽固醇吸收抑制劑依折麥布降低LDL-C的幅度有限，目前作為他汀的輔助治療應(yīng)用；PCSK9的單克隆抗體費(fèi)用較高，只適用于少數(shù)他汀類療效不佳或難以耐受的患者。因此，尋找安全、有效的抗AS新藥勢(shì)在必行。
“圍繞通心絡(luò)膠囊，我們團(tuán)隊(duì)在基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)展了20余年的研究。”張運(yùn)院士介紹，早在1996年，通心絡(luò)膠囊就被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療心絞痛和缺血性卒中。前期的高脂血癥兔子和ApoE-/-小鼠的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)通過(guò)降脂、抗氧化和抗炎作用縮小和穩(wěn)定AS斑塊。在臨床研究方面，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院楊躍進(jìn)教授完成的“通心絡(luò)膠囊防治急性心肌梗死介入治療后心肌無(wú)復(fù)流的臨床研究(ENLEAT試驗(yàn))”顯示，在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊，顯著降低了心梗術(shù)后心肌無(wú)復(fù)流發(fā)生率，縮小心肌梗死面積。
張運(yùn)院士強(qiáng)調(diào)，鑒于當(dāng)時(shí)仍缺乏通心絡(luò)膠囊抗AS作用的大規(guī)模、多中心臨床研究證據(jù)，經(jīng)過(guò)專家組的科學(xué)制定，啟動(dòng)了全國(guó)性的“應(yīng)用通心絡(luò)干預(yù)頸動(dòng)脈斑塊的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心臨床研究”，簡(jiǎn)稱CAPITAL研究。對(duì)于項(xiàng)目名稱中“CAPITAL”的由來(lái)，張運(yùn)院士也道出了他的初衷——“放眼世界，中國(guó)是中醫(yī)藥的‘首都’。因此，對(duì)于這項(xiàng)由中國(guó)團(tuán)隊(duì)完成的中藥通心絡(luò)臨床研究，自然就是中醫(yī)藥的‘CAPITAL’研究?！?/p>
02
匠心獨(dú)運(yùn)、高瞻遠(yuǎn)矚
CAPITAL研究遵循臨床實(shí)際取得重磅成果
CAPITAL研究的主要觀察終點(diǎn)是用藥24個(gè)月后雙側(cè)頸動(dòng)脈12個(gè)測(cè)量部位平均頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的年平均變化率的組間差值。次要觀察終點(diǎn)包括用藥24個(gè)月后頸動(dòng)脈斑塊最大面積、血管重構(gòu)指數(shù)、血脂水平、高敏C反應(yīng)蛋白以及首發(fā)主要心血管事件復(fù)合終點(diǎn)。
張運(yùn)院士介紹，早在2007年，國(guó)際期刊《循環(huán)》(Circulation)上就發(fā)表了一篇納入8項(xiàng)RCT研究的匯總分析，當(dāng)時(shí)的數(shù)據(jù)顯示，頸總動(dòng)脈IMT每增加0.1mm，心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加15%，腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加20%。因此，結(jié)合當(dāng)時(shí)對(duì)IMT的諸多研究結(jié)果，張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)選用了IMT作為CAPITAL試驗(yàn)的主要研究終點(diǎn)。2021年，在著名動(dòng)脈粥樣硬化雜志《ATVB》上發(fā)布了一篇匯總了80多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)的匯總分析，再次驗(yàn)證了超聲測(cè)量所得的IMT仍然是目前評(píng)價(jià)事件的最重要的無(wú)創(chuàng)傷性指標(biāo)。時(shí)至今日，CAPITAL研究的這一選擇仍被證明是具有前瞻性的。
CAPITAL研究的主要納入標(biāo)準(zhǔn)為超聲檢查存在非鈣化性頸動(dòng)脈斑塊，對(duì)基礎(chǔ)疾病、服藥情況并未進(jìn)行嚴(yán)格限制。張運(yùn)院士介紹到，CAPITAL研究共納入我國(guó)18個(gè)省35家臨床中心的1212例受試者，所有受試者隨機(jī)分為通心絡(luò)組(N=607)和安慰劑組(N=605)。兩組患者，基線時(shí)50%以上都有高血壓史，約20%有糖尿病史。入組前，多數(shù)患者已經(jīng)接受了基礎(chǔ)西藥治療(如阿司匹林、他汀類藥物、ACEI/ARB、鈣離子拮抗劑等)。“在納入患者時(shí)，并未因既往治療可能造成的治療空間少而將其排除，此做法符合臨床實(shí)際與醫(yī)學(xué)倫理要求?！睆堖\(yùn)院士強(qiáng)調(diào)，上述藥物本身就會(huì)對(duì)IMT造成影響，因此在西藥治療的基礎(chǔ)上，通心絡(luò)膠囊是否還能夠進(jìn)一步干預(yù)AS斑塊變化，是本研究的重磅突破之一。
研究結(jié)果顯示，盡管兩組患者均在使用基礎(chǔ)西藥治療，但安慰劑組的IMT在持續(xù)上升，而通心絡(luò)組的IMT則傾向下降。24個(gè)月時(shí)，通心絡(luò)組和安慰劑組的平均IMT年變化率分別為-0.00095mm(95%CI：-0.00330 ~-0.00141)和0.01312mm(95%CI：0.01076 ~0.01548)，差值為-0.01407(95%CI：-0.01740 ~-0.01073，P<0.001)。
在次要終點(diǎn)方面，與基線比較，通心絡(luò)組治療24個(gè)月時(shí)頸動(dòng)脈長(zhǎng)軸和短軸最大斑塊面積分別減小0.513 mm2和0.234 mm2，而對(duì)照組分別增加1.671 mm2(P=0.003)和3.301 mm2(P＜0.001)。同時(shí)，與對(duì)照組相比，通心絡(luò)組在12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)血管重構(gòu)指數(shù)均明顯降低。在首發(fā)主要心血管事件方面，通心絡(luò)組的主要心血管事件首發(fā)時(shí)間顯著晚于對(duì)照組，發(fā)生率也顯著降低，分別為7.7%和13.2%(P=0.002)，尤其通心絡(luò)組的不穩(wěn)定型心絞痛發(fā)生率明顯少于安慰劑組(P=0.005)。在安全性方面，兩組之間藥物相關(guān)副作用無(wú)顯著差異，證實(shí)了通心絡(luò)的用藥安全。
03
研究設(shè)計(jì)打破傳統(tǒng)桎梏
通心絡(luò)抗AS獲國(guó)際認(rèn)可
在談及研究局限性時(shí)，張運(yùn)院士談到，CAPITAL研究中觀察者間和觀察者內(nèi)的超聲測(cè)量具有高度的可重復(fù)性，以減少多次測(cè)量引起的誤差。隨訪期間通心絡(luò)組的脫落率略高于安慰劑組，但敏感性分析表明，不管采用何種統(tǒng)計(jì)方法，兩組主要終點(diǎn)仍有顯著差異。
在此基礎(chǔ)上，張運(yùn)院士分別介紹了CAPITAL研究與METERO試驗(yàn)、CCSPS試驗(yàn)等研究的比較分析。METERO試驗(yàn)未對(duì)斑塊面積、血管重構(gòu)指數(shù)等重要觀察指標(biāo)進(jìn)行分析，同時(shí)METERO試驗(yàn)與CCSPS試驗(yàn)對(duì)降脂藥物的限制不符合現(xiàn)代臨床試驗(yàn)的倫理標(biāo)準(zhǔn)。這充分凸顯了CAPITAL研究打破傳統(tǒng)桎梏，毫無(wú)疑問(wèn)，通心絡(luò)膠囊抗AS療效更為耀眼。
總結(jié)以上內(nèi)容，張運(yùn)院士指出，CAPITAL研究表明，對(duì)于亞臨床AS患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用通心絡(luò)膠囊可延緩頸動(dòng)脈IMT、斑塊面積和血管重構(gòu)的進(jìn)展，且安全性良好。
張運(yùn)院士強(qiáng)調(diào)，任何一個(gè)有效的抗AS藥物，二級(jí)預(yù)防的療效必定遠(yuǎn)超一級(jí)預(yù)防。但在亞臨床AS、心血管病風(fēng)險(xiǎn)高危的患者中，通心絡(luò)膠囊治療仍然取得了與二級(jí)預(yù)防一致的結(jié)果，即通心絡(luò)膠囊可明顯降低患者不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)生率及整體復(fù)合心血管事件發(fā)生率，這一結(jié)果非常重要。
2019年，CAPITAL研究的成果發(fā)表在國(guó)際知名雜志《Nature》的子刊《SCIENTIFIC REPORTS》，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)界的廣泛關(guān)注。中國(guó)科學(xué)院葛均波院士發(fā)表評(píng)論指出，“張運(yùn)院士為我們找到了阻斷動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的鑰匙”；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院院長(zhǎng)、中國(guó)工程院黃璐琦院士在影響因子12.31的《Pharmacology Therapeutic》雜志上發(fā)表綜述，指出“CAPITAL試驗(yàn)顯示出通心絡(luò)能減少斑塊面積和血管重構(gòu)指數(shù)，且無(wú)顯著的副作用”這一結(jié)論，對(duì)CAPITAL研究表示充分肯定。
通心絡(luò)研究二十余載風(fēng)風(fēng)雨雨，堅(jiān)守醫(yī)者初心傳承中醫(yī)精華。CAPITAL研究是我國(guó)在世界上報(bào)道的第一個(gè)蟲(chóng)類中成藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。張運(yùn)院士團(tuán)隊(duì)潛心、持續(xù)的研究，為通心絡(luò)膠囊的臨床應(yīng)用及中醫(yī)藥國(guó)際化開(kāi)創(chuàng)了一條創(chuàng)新發(fā)展之路，更為解決國(guó)際心腦血管領(lǐng)域臨床難題提供了新思路。CAPITAL研究的成功經(jīng)驗(yàn)，為中醫(yī)藥的傳承與創(chuàng)新帶來(lái)更多啟示，為推動(dòng)中醫(yī)藥科技創(chuàng)新體系建設(shè)和學(xué)科發(fā)展提供有益借鑒。相信在我國(guó)中醫(yī)、西醫(yī)、中西醫(yī)等多學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜业墓餐ο?，中醫(yī)藥現(xiàn)代化創(chuàng)新發(fā)展必將為患者帶來(lái)更多福音。
（來(lái)源：鄉(xiāng)村白大褂之家）
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